- Titel
- Charakterisierung molekularer Mechanismen der Tumorregression bei kaninen Neoplasien
- Zitierfähige Url:
- https://nbn-resolving.org/urn:nbn:de:bsz:15-qucosa2-1002339
- Datum der Einreichung
- 01.07.2025
- Datum der Verteidigung
- 14.10.2025
- Abstract (DE)
- Einleitung: Krebserkrankungen sind eine der häufigsten Todesursachen bei Hund und Mensch. Das kanine kutane Histiozytom (CCH) stellt eine von den Langerhans-Zellen ausgehende Neoplasie dar, die mit einer hohen Mitosezahl sowie in den meisten Fällen mit einer Spontanregression einhergeht. Im Gegensatz dazu, zeigen Hunde mit einem histiozytären Sarkom (HS) nur kurze Überlebenszeiten, obwohl HS von ähnlichen Zellen ausgehen. Immunkontrollpunktmoleküle wie cluster of differentiation (CD)80 und CD86 dienen der Regulation der Immunantwort und werden häufig von Tumoren exprimiert. Da die genannten Tumoren sich in der Stärke der durch sie hervorgerufenen Immunantwort unterscheiden, wurde ein Zusammenhang mit der Expression der Immunkontrollpunkt-moleküle vermutet. Weiterhin bestehen laut Literatur Parallelen zwischen der antiviralen und antitumoralen Immunantwort. Ziele der Untersuchungen: Im Rahmen der durchgeführten Untersuchungen sollten drei Fragestellungen beantwortet werden: 1.) Ist die Tumorregression beim CCH im Sinne einer vermehrten Apoptose oder einer geringeren Replikation zu verstehen? 2.) Liegen Unterschiede in der Ausprägung der Immunevasionsmechanismen beim CCH und HS vor? 3.) Spielen Mechanismen der antiviralen Immunantwort, konkret des Interferon (IFN)-Typ-I-Weges, bei der Regression des CCH eine Rolle? Material und Methoden: Für die Untersuchungen wurden formalinfixierte und paraffineingebettete Proben von 48 CCH von 48 Hunden und insgesamt 21 HS von 15 Hunden verwendet. Die CCH wurden anhand der infiltrierenden Lymphozyten in vier Gruppen eingeteilt: Gruppe 1: keine bis geringe Anzahl an Lymphozyten, Gruppe 2: wenige bis mäßige Anzahl an Lymphozyten, Gruppe 3: mäßige bis hohe Anzahl an Lymphozyten, Gruppe 4: mehrheitlich Lymphozyten). Die HS wurden nach ihrer Lokalisation (Haut, Leber, Lunge) unterschieden. Von den Proben wurden Paraffinschnitte angefertigt und diese immunhistologisch mittels Antikörpern für gespaltene Caspase 3, CD3 (nur CCH), CD80, CD86, forkhead box protein 3 (FoxP3; nur CCH), Ki-67, MX1, programmed death ligand 1 (PD-L1), Survivin und stimulator of interferon genes (STING; nur HS) gefärbt. Weiterhin erfolgte eine in-situ Hybridisierung zum Nachweis von MX1 und IFN-γ (nur CCH). Der Anteil und die Anzahl an immunmarkierten Zellen wurde mittels der Bildanalysesoftware QuPath an Scans der Schnitte sowie lichtmikroskopisch untersucht. Die statistische Auswertung erfolgte mittels R. Q-Q-plots wurden zur Testung auf Normalverteilung genutzt. Auf Unterschiede zwischen den Gruppen und Tumoren wurden zunächst mit dem Kruskal-Wallis-Tests und post-hoc mit dem Mann-Whitney-U-Test getestet. Zur Ermittlung von Korrelationen wurde Spearman’s ρ bestimmt. Das Signifikanzniveau betrug in allen Fällen p < 0.05. Ergebnisse: Die untersuchten Proteine wurden in allen Proben nachgewiesen. Hierbei zeigten sich Unterschiede zwischen den Gruppen des CCH, zwischen den Organen beim HS sowie zwischen den beiden Tumoren. So nahm der Anteil an CD80 positiven Tumorzellen zwischen den Gruppen des CCH signifikant ab (43,44 % in Gruppe 1 bzw. 22,38 % in Gruppe 3), während die Zahl an Caspase-3 positiven Zellen zunahm (0,12 % in Gruppe 1 bzw. 0,55 % in Gruppe 3). Im kutanen HS wurde ein deutlich höherer Anteil an CD80 (30,8 %) als CD86 positiven Tumorzellen (3,19 %) festgestellt, während der Anteil an CD80 und C86 positiven Tumorzellen beim CCH ähnlich war (31,65 % und 25,83 % über alle Gruppen). Gleichermaßen zeigten Proben des HS aus der Lunge einen höheren Anteil an CD80 als CD86 positiven Tumorzellen (52,29 % bzw. 7,21 %), während die Anzahl an CD80 und CD86 positiven Tumorzellen in der Leber ähnlich waren (39,78 % und 28,77 %). Positive Korrelationen wurden beim HS für CD86 und Caspase-3 sowie bei beiden Tumoren für Survivin und Ki-67 und PD-L1 und Ki-67 gefunden. Weiterhin wurde in beiden Tumoren MX1 sowohl auf Protein als auch auf mRNS Ebene nachgewiesen. Schlussfolgerungen: Die vorliegenden Studien zeigen, dass CD80 und CD86 einen Einfluss auf das biologische Verhalten kaniner histiozytärer Tumoren haben. So ist für CD80 eine Rolle bei der Immunevasion und damit eine verringerte zelluläre Immunreaktion anzunehmen, während CD86 einen immunstimulatorischen Effekt vermittelt. Dies ermöglicht potentiell sowohl translationale als auch therapeutische Ansätze. Der Nachweis von MX1 als Molekül der antiviralen Immunantwort in beiden Tumoren deutet auf eine diversere Rolle dieses Proteins bei kaninen Tumoren hin als bisher bekannt.
- Forschungsdatenverweis
- Immune checkpoint regulation is critically involved in canine cutaneous histiocytoma regression
DOI: https://doi.org/10.3389/fvets.2024.1371931 - CD86 is linked to apoptosis in canine histiocytic sarcoma
DOI: https://doi.org/10.3389/fvets.2025.1546047 - Freie Schlagwörter (DE)
- Immunkontrollpunkt, Histiozytom, Histiozytäres Sarkom, Hund, MX1
- Klassifikation (DDC)
- 636.089
- 630
- Den akademischen Grad verleihende / prüfende Institution
- Universität Leipzig, Leipzig
- Version / Begutachtungsstatus
- publizierte Version / Verlagsversion
- URN Qucosa
- urn:nbn:de:bsz:15-qucosa2-1002339
- Veröffentlichungsdatum Qucosa
- 10.11.2025
- Dokumenttyp
- Dissertation
- Sprache des Dokumentes
- Deutsch
- Lizenz / Rechtehinweis
CC BY-NC-SA 4.0- Inhaltsverzeichnis
Inhaltsverzeichnis I Abkürzungsverzeichnis III 1. Einleitung 1 2. Literaturübersicht 3 2.1 Charakteristika von Krebserkrankungen 3 2.1.1 Allgemeines 3 2.1.2 Evasion der Apoptose 3 2.1.3 Endlose Replikation 5 2.2 Histiozytäre Neoplasien 6 2.2.1 Allgemeines 6 2.2.2 Histiozytäre Erkrankungen beim Hund 7 2.2.3 Histiozytäre Neoplasien bei Katze und Mensch 9 2.3. Immunkontrollpunkte 11 2.3.1 Allgemeines 11 2.3.2 PD-1/PD-L1 und PD-L2 12 2.3.3 CTLA-4/CD80 und CD86 12 2.3.4 LAG-3/CD4, MHC-II und Galectin-3 13 2.3.5 TIM-3/Galectin-9 13 2.3.6 OX40/OX40L 14 2.3.7 Therapeutischer Nutzen 14 2.4 Interferon-Typ-I-Signalweg 17 2.4.1 Allgemeines 17 2.4.2 Besonderheiten des Interferon-Typ-I-Signalweges 19 2.4.3 Bedeutung in der Therapie 20 2.5 Hypothesen 21 3. Publikationen 23 3.1. Publikation 1 23 3.2. Publikation 2 25 4. Diskussion 27 4.1 Einleitung 27 4.2 Effekte auf den Zellzyklus 27 4.3 Potentielle Rolle der untersuchten Immunkontrollpunkte beim biologischen Verhalten 29 4.4 Einfluss der Interferon-vermittelten Immunantwort 30 4.5 Translationale Aspekte der Studienergebnisse 31 4.6 Fazit 32 5. Zusammenfassung 35 6. Summary 37 7. Literaturverzeichnis 39 8. Danksagung 55